當(dāng)人體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞開始不受控的分裂時(shí)，癌癥就發(fā)生了。癌癥這類因細(xì)胞分裂分化出現(xiàn)異常的疾病從古有之，而伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們踏入了微觀世界，開始從細(xì)胞分子角度去尋找治愈這類疾病的方法。

而目前最受青睞的技術(shù)莫過于細(xì)胞免疫療法，人們嘗試從細(xì)胞角度去消滅癌癥，從賦予不同種類免疫細(xì)胞具有特異性的“火眼金睛”，來針對性的消滅某一類疾病。而CAR-T療法是認(rèn)可度最高、進(jìn)展最快的細(xì)胞療法，目前已有兩款產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市（Kymriah和Yescarta）。

細(xì)胞療法這個(gè)戰(zhàn)隊(duì)當(dāng)然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止CAR-T這個(gè)成員，還有NK、TCR-T等細(xì)胞療法也前景廣闊。作者整理近期細(xì)胞療法的一些新動(dòng)向，共同見證細(xì)胞療法的進(jìn)步。

全球首個(gè)“CAR-T治療艾滋病”的專利授予中國武科大兩教授

11月27日，武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院的張同存和顧潮江兩位教授獲得了“一種治療HIV感染的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR，編者注）的重組基因構(gòu)建及其應(yīng)用”的發(fā)明專利證書。這是全球首個(gè)應(yīng)用CAR-T細(xì)胞療法治療艾滋病的發(fā)明應(yīng)用，將為治愈艾滋病提供了新的治療思路。

圖片來源：武漢科技大學(xué)官網(wǎng)

張同存教授多年來一直專研在CAR-T領(lǐng)域，有著豐富的CAR-T臨床經(jīng)驗(yàn)，是中國CAR-T的“推廣之父”，而顧潮江講授有著對艾滋病十余年的研究經(jīng)驗(yàn)。2015年，二人各取所長，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手打造“應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療艾滋病”的新療法。

艾滋病是一種免疫缺陷病，HIV病毒進(jìn)入人體后，專門攻擊人的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)受到破壞后，人體無法抵御外界的其他病菌感染，從而患病死亡；CAR-T技術(shù)簡而言之是教免疫T細(xì)胞識別特定抗原，靶向攻擊病原體。

而此次研究將病毒蛋白gp120和gp41高度特異性結(jié)合的廣譜中和抗體作為scFv（single-chain variable fragment，單鏈抗體），這種抗體能與大多數(shù)HIV病毒結(jié)合，兩位教授就是用scFv的融合蛋白基因“教會(huì)”T細(xì)胞特異識別并摧毀被HIV感染的細(xì)胞，并中和血液中的HIV。

目前，通過此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)也效果顯著，兩例試驗(yàn)的HIV患者中，其一患者三個(gè)月體內(nèi)HIV病毒大幅度降低，其二患者在治療九個(gè)月后，體內(nèi)已經(jīng)完全清楚HIV病毒。此外，這項(xiàng)技術(shù)還能消滅處于休眠狀態(tài)的被感染細(xì)胞，杜絕HIV的卷土重來。

FDA批準(zhǔn)Fate公司NK管線IND申請

11月30日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其在研產(chǎn)品FT500的IND申請，在其后的美國血液學(xué)會(huì)（ASH）上，他們公布了近期的FT500與免疫檢查點(diǎn)PD-1藥物、免疫T細(xì)胞結(jié)合使用的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示99%的腫瘤都已縮小。

Fate Therapeutics是美國一家運(yùn)用基本生物機(jī)制開發(fā)干細(xì)胞療法的生物公司，成立于2007年，目前已經(jīng)完成9輪融資，金額累計(jì)1.6億美元。該公司有兩大NK細(xì)胞管線，一個(gè)是從健康人外周血培養(yǎng)獲取強(qiáng)殺傷力的NK細(xì)胞，另一個(gè)是從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化出來具有高親和力的NK細(xì)胞。而此次被批申請的FT500正是一種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的天然殺傷（NK）細(xì)胞。

Fate Therapeutics部分研發(fā)管線

NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer），是免疫系統(tǒng)最前線的細(xì)胞，屬于先天免疫系統(tǒng)，具有廣譜的抗腫瘤作用。FT500可以提供大量的NK細(xì)胞群，接觸腫瘤上的應(yīng)激配體釋放出細(xì)胞毒性顆粒，使腫瘤直接裂解；同時(shí)NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性，在T細(xì)胞協(xié)同下識別腫瘤細(xì)胞，使其消滅。此外，F(xiàn)T500可以進(jìn)行冷凍保存，便于臨床重復(fù)給藥。

Fate Therapeutics首席執(zhí)行官Scott Wolchko先生表示，“此次，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了FT500的IND申請，是一個(gè)重要的里程碑事件，標(biāo)志著細(xì)胞產(chǎn)品臨床開發(fā)新時(shí)代的開始。”

抑制谷氨酰胺代謝能增強(qiáng)CAR-T療效

11月1日，美國范德堡（Vanderbilt）大學(xué)由Jeffrey Rathmell博士帶隊(duì)的生物研究小組在《Cell》雜志上發(fā)布論文，稱在抑制一種名為谷氨酰胺的氨基酸代謝后，調(diào)節(jié)抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞會(huì)變得活躍，能增強(qiáng)細(xì)胞療法中CAR-T的功能。

論文標(biāo)題《Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism》

谷氨酰胺是人體內(nèi)許多細(xì)胞維持正常功能的必要氨基酸，而異常分裂的癌細(xì)胞對谷氨酰胺的需求會(huì)更多。原實(shí)驗(yàn)是想通過抑制谷氨酰胺的代謝，“餓死”癌細(xì)胞。這也難免會(huì)傷及無辜，讓T細(xì)胞也跟著“挨餓”——降低了活性。

然而研究結(jié)果卻截然相反，在剔除小鼠的谷氨酰胺酶編碼基因后，意外發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)某些T細(xì)胞竟變得異?；钴S，而這部分活躍的T細(xì)胞就是參與抗癌、抗病毒反應(yīng)的T細(xì)胞。

Jeffrey Rathmell教授也對此做出了回應(yīng)，簡而言之就是一些T細(xì)胞需要谷氨酰胺，而另一些則不需要。需要的例如引發(fā)自身免疫的T細(xì)胞就會(huì)活性降低，而不需要的抗癌T細(xì)胞活性就會(huì)增加。在進(jìn)一步進(jìn)行小鼠CAR-T模型試驗(yàn)后，也發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過抑制谷氨酰胺代謝的小鼠體內(nèi)，CAR-T細(xì)胞不僅體內(nèi)存在時(shí)間增加，而且功能增強(qiáng)，不過功能增強(qiáng)只是短期的。

而此次實(shí)驗(yàn)中抑制谷氨酰胺代謝是CD-839谷氨酰胺酶抑制劑，實(shí)驗(yàn)小組也計(jì)劃將它與免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合使用，測試各種給藥方案。

CAR-T挑戰(zhàn)實(shí)體瘤，Celyad臨床初期效果可觀

CAR-T治療血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治療實(shí)體瘤上卻是一個(gè)難題。而90%的腫瘤都是實(shí)體瘤，用CAR-T治療實(shí)體瘤面對的技術(shù)難題不僅有靶點(diǎn)難找的問題，實(shí)體瘤相對于血液瘤特殊微環(huán)境，也給CAR-T治療實(shí)體瘤帶來了不少挑戰(zhàn)。

11月13日，Celyad公司宣布他們正在進(jìn)行的臨床Ⅰ期中，將CAR-T與化療結(jié)合，成功縮小了三名患有侵襲性結(jié)直腸癌的患者的腫瘤，其中一名患者直接進(jìn)入了緩解期，而18名患者的完整結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年可以出來。

而在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，未接受化療的11名患者中，4名實(shí)體瘤患者癥狀緩解下來。種種數(shù)據(jù)都證明，Celyad在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得的進(jìn)展非?？捎^。

Celyad是比利時(shí)一家專注CAR-T細(xì)胞療法的生物制藥公司，公司成立于2007年，已經(jīng)完成4輪融資，總金額6630萬歐元。該公司旨在開發(fā)治療癌癥的標(biāo)桿性技術(shù)，覆蓋膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病（AML）、多發(fā)性骨髓瘤7種癌癥，目前有3個(gè)正在開發(fā)的臨床項(xiàng)目CYAD-01、CAR-T NKp30和CAR-T B7H6。

Celyad部分研發(fā)管線

其中值得關(guān)注的是該公司的CYAD-01項(xiàng)目，這與傳統(tǒng)的CAR-T不同，CYAD-01療法中CAR包含的是完整的人類自然殺傷蛋白（NKG2D）受體，這種受體在正常細(xì)胞中含量很少，而當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)含量會(huì)大幅上升，因?yàn)樽匀粴鞍装邢蚨喾N不同的癌癥類型，可以從多個(gè)方面攻擊實(shí)體瘤。

基于γδT細(xì)胞的新型CAR-T有望直擊實(shí)體瘤

傳統(tǒng)CAR-T療法基于的還是αβT細(xì)胞，這也是T細(xì)胞最常見的亞型，但是傳統(tǒng)CAR-T也存在一些副作用，讓療效不能發(fā)揮到極致。而在早在2015年，一種在T細(xì)胞中占比僅5%的γδT細(xì)胞特定亞型，被認(rèn)定是腫瘤中它的浸潤是患者預(yù)后良好的最佳預(yù)測指標(biāo)。相對于αβT細(xì)胞，γδT細(xì)胞是第一道免疫屏障，能夠直接定位和破壞由癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)化所引起的“應(yīng)激”細(xì)胞，這是未修飾的αβT細(xì)胞所不具備的能力。

7月19日，吉利德科學(xué)旗下Kite公司與Gadeta生物技術(shù)公司達(dá)成合作，研發(fā)基于γδT細(xì)胞受體的CAR-T療法。這是一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，也為CAR-T治療實(shí)體瘤帶來可能。

前文說到實(shí)體瘤不能如血液瘤一樣直接應(yīng)用CAR-T治療的其中一個(gè)原因在于實(shí)體瘤沒有好的靶點(diǎn)，而這種γδT細(xì)胞的另一個(gè)優(yōu)勢在于，它識別抗原不用依賴特定的靶標(biāo)（組織相容性復(fù)合體MHC），而可以獨(dú)立識別MHC，是一種現(xiàn)成的CAR-T候選細(xì)胞，這就為使用CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤開辟了新道路。

圖片來源：Gadeta官網(wǎng)視頻截圖

Gadeta是荷蘭一家開發(fā)癌癥創(chuàng)新免疫療法的生物公司，該公司基于γδT細(xì)胞受體（TEG）的創(chuàng)新CAR-T療法對血液瘤和實(shí)體瘤的治愈都有很大潛力。Gadeta成立于2015年，已完成兩輪融資，募集資金700萬歐元。

一種保護(hù)機(jī)體免受免疫系統(tǒng)攻擊的神奇CAR-T

前文提到的CAR-T技術(shù)都是為了增強(qiáng)T細(xì)胞在某一方面的功能，而TxCell應(yīng)用的CAR-T卻是為了保護(hù)靶點(diǎn)免受免疫系統(tǒng)攻擊。這種“不隨大流”的CAR-T細(xì)胞就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或CAR-Treg，在大多數(shù)用CAR-T治療癌癥的潮流下，TxCell開發(fā)CAR-T治療自身免疫性疾病。

TxCell是法國一家應(yīng)用細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的生物公司，可以說是市面上唯一一家將精力投放在CAR-Treg細(xì)胞的公司，擁有專有的CAR-Treg技術(shù)生產(chǎn)開發(fā)，是一家具有特色且特立獨(dú)行的公司。該公司成立于2001年，融資5次，累計(jì)金額7170萬歐元。在今年7月23日，Sangamo Therapeutics以7200萬歐元收購了TxCell，利用其專有的CAR-T技術(shù)預(yù)防器官移植的免疫排斥和治療自身免疫疾病。

Tregs是人體內(nèi)天然存在的一類T細(xì)胞亞群，可以抑制殺傷性T細(xì)胞的活性，控制免疫應(yīng)答在一定正常范圍內(nèi)，保持機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的平衡。

TxCell將Treg與自身免疫疾病需要的CAR靶向結(jié)合，將這些修飾過的CAR-Treg細(xì)胞送到炎癥等疾病的病發(fā)區(qū)，抑制特定組織中不需要的免疫反應(yīng)，相對于傳統(tǒng)免疫抑制藥物的降低整個(gè)免疫系統(tǒng)活性，CAR-Treg治療自身免疫疾病是精準(zhǔn)且高效的。

TxCell部分研發(fā)管線

TxCell目前進(jìn)展最快的是產(chǎn)品TX200（靶向人類白細(xì)胞抗原A2，HLA-A2），預(yù)計(jì)在2019年完成在歐洲的臨床I/II試驗(yàn)申請，對腎移植的患者進(jìn)行治療評估。

細(xì)胞療法副作用CRS

CAR-T技術(shù)可以說是醫(yī)學(xué)界現(xiàn)在的一個(gè)寵兒，然而CAR-T也并非百利無害，當(dāng)今進(jìn)行CAR-T療法最要謹(jǐn)慎處理的就是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這是由于CAR-T細(xì)胞與腫瘤接觸后大量增殖并產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，對患者身體造成一系列損害的綜合征，嚴(yán)重可能直接危及病患生命。

自CAR-T技術(shù)興起以來，伴隨著不少對CRS進(jìn)行研究，尋找處理CRS副作用的解決辦法。這里簡單介紹兩家在2018年在CRS研究上有成效的公司。

Cynata Therapeutics：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成現(xiàn)成MSCs保護(hù)機(jī)體免受CRS

9月24日，Cynata Therapeutics公司發(fā)表報(bào)告，稱其在研的間充質(zhì)干細(xì)胞療法在早期的小鼠實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)顯示出非常好的結(jié)果，讓小鼠緩解了在CAR-T過程中嚴(yán)重的CRS反應(yīng)。

Cynata Therapeutics是澳大利亞一家研究干細(xì)胞和再生醫(yī)療的生物公司，成立于2003年，于今年5月IPO上市融資520萬歐元。該公司開發(fā)了一種干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)Cymerus?，該平臺(tái)能夠?qū)⒍嗄芨杉?xì)胞（iPSC）誘導(dǎo)成間充質(zhì)血管母細(xì)胞（MCAs），再由MCAs生產(chǎn)大量間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），這種幾乎能由單個(gè)干細(xì)胞供體實(shí)現(xiàn)無限量生產(chǎn)，擺脫了需要尋找捐贈(zèng)者新供體的限制。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是干細(xì)胞中一種重要組成，可被誘導(dǎo)成心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等重要組織，是理想的修復(fù)機(jī)體衰老、損傷、病變的種子細(xì)胞。而Cynata的間充質(zhì)干細(xì)胞療法，將MSC注射到人CRS小鼠模型中，觀察不同變量（時(shí)間、環(huán)境、位置）下，小鼠體內(nèi)細(xì)胞因子的變化情況。

結(jié)果顯示通過靜脈注射，接受一劑量MSCs治療的小鼠在24小時(shí)后CRS癥狀改善最為明顯，MSCs可以保護(hù)小鼠免受CRS的影響，產(chǎn)生“持續(xù)和顯著的體溫降低”，并增加有益免疫活性的細(xì)胞標(biāo)記物。

Cynata正計(jì)劃與細(xì)胞免疫療法的公司合作，將間充質(zhì)干細(xì)胞療法與CAR-T應(yīng)用一起，限制CRS，使CAR-T療法達(dá)到最佳的治療效果。

Eureka Therapeutics：開發(fā)TCR模擬抗體，用天然路徑降低CRS

11月21日，Eureka Therapeutics在《Cell Discovery》公布了其ARTEMIS?技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行CAR-T的臨床前研究數(shù)據(jù)，報(bào)告顯示，AbTCR-T細(xì)胞與現(xiàn)有的抗CD19 CAR-T細(xì)胞具有同樣的抗癌效力，尤其值得關(guān)注的是，AbTCR-T細(xì)胞處理后的實(shí)驗(yàn)組炎癥細(xì)胞因子釋放顯著減少，大大降低CRS和神經(jīng)毒性（NT）風(fēng)險(xiǎn)。

Eureka Therapeutics是美國一家專注細(xì)胞療法治療癌癥的生物公司，成立于2006年，迄今完成五輪融資，融資總額8390萬歐元。該公司有ARTEMIS?和E-ALPHA?兩個(gè)技術(shù)平臺(tái)，前者應(yīng)用天然T細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制結(jié)合治療癌癥，后者是一個(gè)抗體開發(fā)平臺(tái)，包含超過1000億個(gè)克隆的獨(dú)特抗體序列。

之所以會(huì)發(fā)生CRS，是因?yàn)門細(xì)胞過于活躍。如果CAR-T在攻擊癌細(xì)胞時(shí)，T細(xì)胞異?；钴S就會(huì)產(chǎn)生過量細(xì)胞因子引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成CRS。

而T細(xì)胞異常活躍多是由于CAR-T細(xì)胞中抗體和共刺激信號被放在同一個(gè)結(jié)構(gòu)（CAR受體）中導(dǎo)致的，而Eureka Therapeutics研發(fā)的ARTEMIS受體則不再應(yīng)用抗體和共刺激信號的結(jié)合的形式，而是將抗原結(jié)合區(qū)域（Fab片段）工程化到γδTCR鏈的效應(yīng)結(jié)構(gòu)上，讓ARTEMIS受體與內(nèi)源性CD3鏈形成多聚T細(xì)胞信號復(fù)合物，利用TCR受體自然的激活和調(diào)節(jié)途徑來控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士表示，傳統(tǒng)認(rèn)為CRS是CAR-T療法不可避免的副作用，但是我們的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，療效和CRS有可能脫鉤，帶來更安全的T細(xì)胞療法。同時(shí)表示，公司將TCR模擬抗體與T細(xì)胞療法結(jié)合，也會(huì)是未來治療實(shí)體瘤的有力工具。

細(xì)胞免疫療法應(yīng)用最廣的是在癌癥領(lǐng)域，通過clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)分析，目前全球進(jìn)行的臨床細(xì)胞免疫療法有1722例，其中1532例是用以治療各種癌癥，有399個(gè)臨床研究是明確應(yīng)用CAR-T技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)。

全球都在如火如荼進(jìn)行細(xì)胞免疫療法研究，爭搶這一片藍(lán)海。相信在科技的推動(dòng)和科研人員的不懈努力下，未來細(xì)胞療法攻克的不僅是血液瘤，實(shí)體瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等等在未來都可以迎來新療法，讓技術(shù)改變生活，共同見證新技術(shù)的成長。